Tras asistir a la Central Michigan University, Jeff Daniels se unió más tarde a la Circle Repertory Company de Nueva York y, muy poco después, intervino en My Life, de Corinne Jacker, junto al difunto Christopher Reeve y William Hurt.
Sin embargo, aquello que le valió el primer amplio reconocimiento a Daniels fue el papel de Jed Jenkins en la producción neoyorquina de Fifth of July, de Lanford Wilson, ganándose una nominación al Drama Desk al mejor actor secundario; más tarde, retomaría este papel para televisión. En 1993, logró un OBIE por la adaptación para un único actor de la novela ambientada en la Primera guerra mundial escrita por Dalton Trumbo: Johnny Got His Gun.
Daniels hizo su debut en el largometraje de la mano de Milos Forman en Ragtime (Ragtime, 1981); su primer éxito popular se produjo con su siguiente proyecto: La fuerza del cariño (Terms of Endearment, 1983), en el papel de marido mujeriego de Debra Winger. A continuación detentó dos papeles protagonistas en el largometraje de Woody Allen, La rosa púrpura de El Cairo (The Purple Rose of Cairo, 1985). Algunos otros largometrajes de Daniels son: Se acabó el pastel (Heartburn, 1986), de Mike Nichols; Algo salvaje (Something Wild, 1986), de Jonathan Demme; Días de radio (Radio Days, 1987), de Woody Allen; Aracnofobia (Arachnophobia, 1990); Speed: Máxima potencia (Speed, 1994); Dos tontos muy tontos (Dumb & Dumber, 1994); Pleasantville (Pleasantville, 1998); Deuda de sangre (Blood Work, 2002), de Clint Eastwood; y Las horas (The Hours, 2002).
Para televisión, entre sus trabajos cabe mencionar El motín del Caine (The Caine Mutiny Court Martial, 1988), de Robert Altman; The Crossing (2000), para A&E; The Goodbye Girl (2004), un remake para la TNT del célebre film dirigido por Neil Simon; y The Five People You Meet in Heaven (2004), de Mitch Albom.
En 1991, Daniels fundó el Purple Rose Theatre Company, un teatro profesional sin ánimo de lucro integrado por actores, directores, autores teatrales, y diseñadores provenientes del Mediooeste. Ha escrito varios papeles para el Purple Rose. Su primera obra, Shoe Man, logró el Detroit News de 1990-91 a la mejor pieza teatral. La pieza que inauguró la temporada del Purple Rose para el 2002-03, Across the Way, de Daniels, fue nominada como finalista a la mejor obra teatral original por la American Theatre Critics Association. Su última comedia, Norma & Wanda, rompió todos los récords de taquilla anteriores en el Purple Rose.
Entre los venideros proyectos cinematográficos del actor se hallan un proyecto aún sin título de Doug McGrath, con Toby Jones, Daniel Craig y Sandra Bullock; y The Squid and The Whale (2005), con Laura Linney.